Como funciona a imunoterapia no tratamento do melanoma?

A imunoterapia é um dos tratamentos mais modernos disponíveis hoje para o melanoma, juntamente com alguns outros tipos de câncer. Trata-se de uma terapia sistêmica (ou seja, que envolve o corpo como um todo), inicialmente usada no tratamento de pacientes com melanoma e que desenvolveram metástase e, mais recentemente, como tratamentos preventivos em pacientes de  melanoma com altas chances de reincidência. A imunoterapia não age diretamente no tumor, mas sim ativando o sistema imunológico do paciente de forma que ele mesmo destrua as células cancerígenas presentes no corpo.

Há diferentes modalidades de imunoterapia, como vacinas, citocinas (agentes inflamatórios), células modificadas geneticamente, vírus com efeito antitumoral e drogas capazes de facilitar o reconhecimento e destruição das células tumorais pelo sistema imunológico. As drogas imunoterápicas agem de diferentes formas, mas a principal delas é através da inibição de correceptores imunológicos que agem como freios das células de defesa, e que são utilizados pelas células tumorais para prevenir suas destruição. A descoberta que permitiu o desenvolvimento dessa forma de imunoterapia e que serviu de base para o primeiro medicamento dessa classe, o ipilimumabe, ocorreu há aproximadamente uma década.  O sistema imunológico funciona basicamente a partir do reconhecimento de elementos “invasores” ou danificados e das células normais e saudáveis. O controle do sistema imune é feito por uma série de moléculas reguladoras (correceptores) que ativam ou desligam uma resposta imune (função importante para evitar que o sistema imunológico ataque partes saudáveis do corpo).

As células tumorais do melanoma “se escondem” utilizando esses correceptores para evitar serem atacadas pelo sistema imunológico. O primeiro desses correceptores que serviu de alvo para uma droga imunoterápica foi o CTLA-4. Depois, outras duas drogas, nivolumabe e pebrolizumabe, foram desenvolvidas para o tratamento de melanoma em metástase tendo por alvo correceptores diferentes, mas que desempenham funções semelhantes ao CTLA-4.

Esse tipo de tratamento vem sendo usado de forma cada vez mais frequente no Brasil. No país, existem cinco drogas liberadas pela Anvisa no tratamento de diversos tipos de tumores, como melanoma, linfoma de Hodgkin e tumores de pulmão, bexiga, cabeça e pescoço. Existem também protocolos e mecanismos de imunoterapia ainda em pesquisa, baseados em terapias com mecanismo similar ao das vacinas, terapia intralesional e manipulação de células tronco.

Um dos problemas da imunoterapia é seu alto custo, que não deve baixar significativamente nos próximos anos. Uma ampola de pembrolizumabe, um dos medicamentos aprovados no Brasil para melanoma em estágio avançado, custa cerca de R$ 18 mil. Um ano de tratamento pode chegar a R$ 582 mil, custo nem sempre coberto pelos planos de saúde.

Conheça os principais tipos de tratamento imunoterápico:

Inibidor CTLA-4

Primeiro medicamento moderno de imunoterapia desenvolvido, o ipilimumabe é um anticorpo criado a partir de uma proteína do sistema imunológico, a CTLA-4, que também tem a função de manter as células T sob controle. Bloqueando sua ação, o ipilimumabe aumenta a resposta imune do corpo contra células de melanoma. É administrado como infusão intravenosa, geralmente uma vez cada 3 semanas, por um total de 4 doses apenas. Em pacientes cujos tumores não puderam ser removidos cirurgicamente ou que se disseminaram para outros órgãos, têm aumentado sua expectativa de vida em vários meses, apresentando contudo efeitos colaterais como fadiga, diarreia, problemas na pele e coceira, que exigem um acompanhamento bastante próximo do paciente. Como o medicamento aumenta a ação do sistema imunológico, este pode começar a atacar outras partes do corpo e causar efeitos colaterais graves em intestino, fígado, glândulas hormonais, nervos, pele, olhos ou outros órgãos. Em alguns casos, o tratamento pode precisar ser interrompido e o paciente deve receber altas doses de corticosteroides para suprimir seu sistema imunológico.

Inibidores de PD-1

Dois medicamentos têm como alvo a PD-1, uma proteína das células T que impedem estas células de atacar outras células do organismo: são o pembrolizumabe e o nivolumabe. Desativando a PD-1, a resposta imunológica do organismo contra as células de melanoma aumenta, reduzindo o tamanho dos tumores e aumentando a sobrevida dos pacientes. Não é totalmente claro ainda se estes medicamentos podem efetivamente curar o melanoma. Apesar de ser considerada uma terapia menos agressiva que outros tratamentos, pode apresentar efeitos colaterais como fadiga, tosse, náuseas, prurido, erupção cutânea, diminuição do apetite, constipação, dor nas articulações e diarreia. Boa parte desses efeitos colaterais se devem ao fato de que o sistema imunológico passa a funcionar “em excesso”, atacando partes saudáveis ​​do corpo, com efeitos em órgãos como fígado, glândulas hormonais, pulmões, rins e outros órgãos. São medicamentos de uso intravenoso, administrados a cada 2 ou 3 semanas. Os inibidores do PD-1, nivolumabe e pembrolizumabe, além de utilizados para tratar pacientes com doença avançada, podem ser empregados também para reduzir a chance de volta do melanoma em pacientes que te ham sido submetidos a cirurgia, mas que apresentam elevada chance de volta do melanoma.

Citocinas (Interferon-alfa e Interleucina-2)

Outro tipo de medicamento é baseado nas citocinas, substâncias que impulsionam o sistema imunológico de uma forma geral. O interferon-alfa e a interleucina-2 (IL-2) são citocinas artificiais que foram muito utilizados no passado, antes da incorporação dos agentes anti-CTLA-4 e anti-PD-1; todavia, atualmente as citocinas perderam espaço devido à maior eficácia dos novos tratamentos. São administrados como infusão intravenosa, e podem ter efeitos colaterais similares a sintomas gripais, como febre, calafrios, dores, cansaço extremos, sonolência e diminuição das taxas sanguíneas. A interleucina-2, em altas doses, pode causar acúmulo de líquido no corpo, provocando inchaço.

O interferon-alfa também foi utilizado no passado como terapia adjuvante após a cirurgia de melanomas em estágio inicial para tentar impedir a crescimento e disseminação de eventuais células remanescentes, retardando o reaparecimento de melanoma e eventualmente aumentando a sobrevida do paciente. Como o tratamento requer altas doses para ser eficaz e seus efeitos colaterais incluem febre, calafrios, dores, depressão, fadiga, problemas cardíacos e problemas no fígado, é necessário acompanhamento de perto por um médico, avaliando sempre benefícios e efeitos colaterais para decidir pela continuidade do tratamento.

Terapia com Vírus Oncolítico

A imunoterapia com vírus oncolíticos, ou seja, capazes de atacar o câncer, é outra frente de tratamento. São vírus alterados em laboratório para infectar e destruir células cancerosas, ao mesmo tempo em que alertam o sistema imunológico para atacar essas células. O talimogene laherparepvec, ou T-VEC, é um vírus oncolítico que pode ser usado para tratar melanomas ou linfonodos que não podem ser removidos cirurgicamente. Ele é injetado diretamente nos tumores, a cada 2 semanas, e pode causar efeitos colaterais como sintomas gripais e dor no local da injeção.

Imiquimod

Na forma de creme de uso tópico, o imiquimod estimula a resposta imunológica local contra células do câncer de pele melanoma. Geralmente é usado em melanomas estágio 0 em áreas sensíveis do rosto e em alguns tumores que se disseminaram na pele. Vale ressaltar que esse tratamento não é um consenso médico. Não é indicado para melanomas severos e pode causar reações cutâneas severas.

Terapia com linfócitos T infiltrantes

Trata-se de uma forma bastante interessante de imunoterapia, porém ainda experimental. Consiste em identificar células de defesa (linfócitos) que já foram sensibilizadas contra o tumor, a partir de uma biópsia. Essas células são estimuladas e multiplicadas fora do organismo, e depois devolvidas ao paciente.

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