A vacina de mRNA contra melanoma apresentou resultados positivos em um estudo de fase 3, etapa avançada da pesquisa clínica. Os resultados foram anunciados nesta quarta-feira (19/8) pelas farmacêuticas Moderna e Merck, responsáveis pelo desenvolvimento do tratamento.
Chamada intismeran autogene — anteriormente conhecida como V940 ou mRNA-4157 —, a terapia foi avaliada em combinação com o pembrolizumabe, imunoterápico já utilizado no tratamento adjuvante do melanoma.
A combinação melhorou tanto a sobrevida livre de recorrência, que avalia o período sem que a doença volte, quanto a sobrevida livre de metástase à distância, relacionada ao período sem que o melanoma apareça em órgãos ou tecidos distantes.
Os resultados foram superiores aos observados entre os pacientes que receberam apenas pembrolizumabe.
O que mostrou o estudo INTerpath-001
Batizado de INTerpath-001 (NCT05933577), o estudo de fase 3 foi desenvolvido para avaliar a eficácia e a segurança da combinação de intismeran autogene e pembrolizumabe como tratamento adjuvante para pacientes com melanoma cutâneo de alto risco completamente retirado por cirurgia.
Participaram do estudo 1.137 pacientes adultos com melanoma nos estágios IIB a IV, sem evidência da doença após a cirurgia e que não haviam recebido tratamento sistêmico anterior para o melanoma.
O estudo é randomizado e duplo-cego. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos: um recebeu intismeran autogene associado ao pembrolizumabe; o outro, placebo associado ao pembrolizumabe.
Dessa forma, os pesquisadores puderam avaliar se acrescentar a vacina personalizada ao tratamento com pembrolizumabe seria capaz de diminuir ainda mais o risco de recorrência do melanoma.
O principal objetivo do estudo era avaliar a sobrevida livre de recorrência (RFS, na sigla em inglês). Entre os objetivos secundários estão a sobrevida livre de metástase à distância (DMFS), a sobrevida global, a segurança e a qualidade de vida.
Resultados foram considerados estatisticamente significativos
O anúncio divulgado em 19 de agosto corresponde a uma análise interina previamente programada do estudo.
Segundo as empresas, a combinação de intismeran autogene e pembrolizumabe produziu uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante na sobrevida livre de recorrência em comparação ao pembrolizumabe isolado.
A combinação também apresentou melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante na sobrevida livre de metástase à distância.
Isso significa que o estudo atingiu tanto seu objetivo principal quanto um de seus principais objetivos secundários.
Até o momento, porém, os números detalhados do estudo de fase 3 ainda não foram divulgados. Portanto, ainda não é possível afirmar qual foi, em termos percentuais, a redução do risco de recorrência ou de metástase observada nessa etapa da pesquisa.
O estudo continuará acompanhando os participantes para avaliar outros desfechos, incluindo a sobrevida global. Segundo as informações divulgadas, os dados de segurança foram consistentes com os estudos anteriores da combinação e não foram identificados novos sinais de segurança.
Resultados anteriores
A vacina personalizada de mRNA contra o melanoma não é uma novidade. A combinação com pembrolizumabe vem sendo estudada há alguns anos e já havia apresentado resultados positivos no estudo de fase 2b KEYNOTE-942.
Na atualização de cinco anos desse estudo, que envolveu 157 pacientes com melanoma de alto risco nos estágios III e IV completamente retirado por cirurgia, a combinação de intismeran autogene e pembrolizumabe apresentou uma redução de 49% no risco de recorrência ou morte em comparação ao pembrolizumabe isolado.
Também foi observada redução de 59% no risco de metástase à distância ou morte.
A importância dos novos resultados está justamente em avançar essa evidência. O estudo de fase 3 envolve um número muito maior de pacientes e foi desenvolvido para confirmar, de maneira mais robusta, se acrescentar a terapia personalizada ao pembrolizumabe oferece benefício em relação ao uso isolado do imunoterápico.
Como funciona a vacina personalizada contra o melanoma?
Apesar de ser chamada de vacina, a intismeran autogene é diferente das vacinas utilizadas para prevenir doenças infecciosas.
Trata-se de uma terapia individualizada baseada em neoantígenos, desenvolvida especificamente para cada paciente.
Após a retirada do melanoma, amostras do tumor e do sangue são analisadas. Por meio de sequenciamento, são identificadas mutações presentes no tumor que podem originar proteínas anormais — os chamados neoantígenos — capazes de ser reconhecidas pelo sistema imunológico.
A partir dessas informações, é produzida uma terapia de RNA mensageiro personalizada, destinada a ensinar o sistema imunológico daquele paciente a reconhecer características específicas das células do melanoma e desenvolver uma resposta contra elas.
O princípio do RNA mensageiro ficou amplamente conhecido durante a pandemia de Covid-19, quando a tecnologia foi empregada em algumas das vacinas contra o coronavírus. Neste caso, porém, a aplicação é diferente: em vez de prevenir uma infecção, o objetivo é direcionar a resposta imunológica contra características específicas do tumor.
A estratégia é combinada ao pembrolizumabe, um medicamento da classe dos inibidores de checkpoint imunológico. O pembrolizumabe bloqueia a proteína PD-1 e ajuda a retirar um dos “freios” que podem impedir o sistema imunológico de agir adequadamente contra as células tumorais.
Por que o resultado de fase 3 é importante?
Os resultados anunciados representam um marco no desenvolvimento dessa estratégia.
Segundo Merck e Moderna, esta é a primeira vez que uma terapia individualizada baseada em neoantígenos apresenta resultados positivos em um estudo de fase 3. É também o primeiro resultado positivo de fase 3 de uma terapia contra o câncer baseada em mRNA.
Outro aspecto importante é a comparação utilizada no estudo. Os pacientes do grupo controle não ficaram sem tratamento: receberam pembrolizumabe, uma imunoterapia já estabelecida para o tratamento adjuvante do melanoma de alto risco.
O estudo, portanto, procurou responder a uma questão mais exigente: acrescentar a vacina personalizada a um tratamento já utilizado consegue melhorar os resultados?
De acordo com a análise interina divulgada, a resposta foi positiva para os dois desfechos anunciados.
Isso não significa, porém, que todas as perguntas estejam respondidas. Será necessário conhecer os dados completos para avaliar a magnitude do benefício, os resultados nos diferentes grupos de pacientes, o perfil detalhado de segurança e, com maior tempo de acompanhamento, o impacto sobre outros desfechos importantes, especialmente a sobrevida global.
Dados completos serão apresentados em congresso médico
Por enquanto, Merck e Moderna divulgaram apenas os resultados gerais da análise interina. As empresas informaram que os dados detalhados do INTerpath-001 serão apresentados em um próximo congresso médico internacional.
O nome do congresso e a data da apresentação ainda não foram informados no anúncio de 19 de agosto.
Essa apresentação será particularmente importante porque permitirá que médicos e pesquisadores conheçam e analisem informações que ainda não estão disponíveis, incluindo a magnitude exata da redução do risco, os intervalos de confiança, as curvas de sobrevida, resultados por subgrupos e dados mais completos sobre segurança.
A apresentação em congresso também permitirá uma análise mais aprofundada dos resultados pela comunidade científica. Posteriormente, é esperado que os dados completos sejam submetidos à publicação em uma revista científica revisada por pares, embora as empresas ainda não tenham informado qual publicação ou estabelecido uma data para isso.
O tratamento já está disponível?
Não. A intismeran autogene permanece experimental e ainda não está aprovada para uso rotineiro no tratamento do melanoma.
Com os resultados positivos de fase 3, Merck e Moderna informaram que pretendem discutir com as agências reguladoras os próximos passos e possíveis pedidos de aprovação da combinação de intismeran autogene e pembrolizumabe.
Até que esse processo seja concluído, os resultados não modificam automaticamente o tratamento disponível para os pacientes.
O Instituto Melanoma Brasil continuará acompanhando a divulgação dos dados completos do INTerpath-001 e as próximas etapas do desenvolvimento da vacina de MRNA para melanoma.
